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GMP實施常見疑難問題專家解答
王宇光 / 2013-09-02
 
部分經典問題答疑展示:(詳見附件)
 
 
(一)通則TZ 
 
8. 滅菌柜驗證過程中,一定要求每個品種,每個規格都單獨做驗證嗎?(TZ-138
 
答:估計提問的人是想問:產品滅菌工藝的驗證,是否需要做每個品種,每個規格均為 3 批?當你對不同滅菌柜的工作原理理解后,你就不會提出這樣的問題。對過熱水噴淋滅菌柜而言,如是玻瓶,最大及最小規格可能做三批,中間規格可能只做一批,然后作風險評估。許多試驗是用模擬品來做的,因為 PQ 已證實了溫度場的分布,證明了設備的可靠性能,每個品種,每個規格都單獨做三批驗證是沒有必要的。蒸汽滅菌及 SAM(蒸汽與空氣混合物)的情況與此類似。
 
14. 老式聯動線(小容量注射劑)必須改進才能通過新版 GMP 嗎?TZ-71
 
答:再次說明,GMP 規范只規定管理目標和要求,不規定具體的技術手段。國際上,從來沒有哪個版本的 GMP 規定,某型號的設備可通過 GMP,而別的型號則不能通過 GMP。設備的改進通常通過國家標準或行業標準的變更而更新,不是由 GMP 做出規定。問題中的是個含糊的概念。老聯動線也有可能達到新版標準的要求,這要看它對產品及工藝相關的風險而定。
 
19. 純化水系統中石英砂是否需要滅菌處理? 純化水系統中的活性炭是否需要消毒或滅菌?不消毒會造成什么后果?(TZ-97
 
答:自來水雖然經加氯處理,實際微生物可能在 100 個菌/ml,甚至更多,滅菌沒有實際意義。純化水中的機械過濾器需要定期反沖,但不需要滅菌。活性炭過濾器有三個作用,一是吸附有機物,包括部分熱原;二是去除游離氯,以保護后道的玻璃鋼設備,減少氯對不銹鋼設備的腐蝕;三是過濾水中的微粒;活性炭柱吸附有機物以后,為微生物的生長提供了良好的條件,因此,活性炭柱需要采用巴氏消毒(例如 80以上循環 1 小時)或蒸汽滅菌,這樣的熱處理一則可解吸附,使活性炭再生,二則殺滅微生物,降低生物負荷。在巴氏消毒/或蒸汽滅菌后,往往再進行反沖,將污染物排放。純化水系統示例圖如下:
 
如不采取這類方式處理,后道反滲透的生物負荷太大,細菌內毒素含量也會因此增大,有可能超過反滲透的處理能力,使純化水的微生物處于失控的狀態。在個別溝通中,發現企業確實存在上述情況,他們只是每半年更換一次活性炭,無所述消毒措施,純化水系統多年存在問題,卻找不到原因。對問題的解答給了他們深刻啟示。
 
20. 晚上生產結束后,空調系統應通過變頻調節, 系統維持適當壓差梯度,請問 A 級形式的 FFU 是否可關閉?(TZ-48
 
答:如 HVAC 系統設自動化變頻控制,經驗證后可采取這種方式。 FFU 即自循環風機,因只有自循環凈化功能,而不影響風量平衡,在無操作人員從事產品生產時,應有可能關閉,總之,要根據風險評價結果來確定。
 
38. 小容量注射劑 C 級區清洗潔具是否可以使用飲用水初洗?TZ-311
 
答:為什么要飲用水洗?須知,飲用水中雜質、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三氣,如設置適當的過濾,將水套用,最后一道淋洗水,經過濾后,供第二道用,第二道的水經過濾后供初洗用,因為注射用水是熱的,清洗效果會比冷的水好一些。當然,GMP 并不規定技術手段,你用飲用水作初洗,經最終清洗后,達到了設定要求,也是允許的。請見我國規范-2010 則第三百一十一條企業可以采用經過驗證的替代方法,達到本規范的要求。
 
43. 不同潔凈區域內的洗手池、清洗槽、洗衣機、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式?(TZ-51FL-29)
 
答:洗衣機、洗手池通常可取閥門形式;除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應取空氣阻斷的方式。這些完全是根據風險的大小來確定的,具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意,對無 SIP 的設備而言,空氣阻斷是很極為容易實現的。
 
56. 是否所有設備都要做 DQ,包括標準的核心生產設備?如果需要,請問至少要求設備制造商提供哪些文件?由于保密原因,部分制造商不愿提供核心機密的文件。(TZ-71)
 
答:企業只需要設備能生產出符合要求的產品,無權索取設備制造廠的專利或關鍵技術數據。因此,DQ 的目標應集中在產品和工藝的符合性上,不是設備的運行參數。在編寫 URS 時,切忌不要盲目將不同企業的 URS 隨意合并,也不要將供貨商認為技術保密的內容作為 URS 的內容來處理,這樣會使本來簡單的問題搞得十分煩瑣,將 GMP 隨意擴大到了設備的技術標準是完全沒有必要的,設備技術標準應由 GB、及 ASME BPE 等國際標準管轄,它不是GMP 的范圍。這種概念上的混淆應當避免。另設備應有 FAT(設備在供貨商的測試),通過 FAT,企業的風險就大大降低了。這是目前企業應努力的方向。
 
62. 無菌制劑的物料取樣可否改成 C+A?(TZ-62
 
答:問題還不夠明確。應是:不可最終滅菌產品物料無菌檢查用樣品,能否在 C+A 完成?回答是否定的,因為這種條件下出現假陽性的概率增大,而 C+A 不符合無菌操作的條件,因此,它可以成為復檢的理由,從而使無菌檢查失去意義。
 
63. 已上藥典的檢驗方法需要驗證嗎?(TZ-139

答:藥典的規定的檢驗方法是成熟的方法,檢驗方法本身不需要驗證。要做的是操作人員的培訓和資質確認,如是儀器分析,儀器要校準。
 
64. 實驗室使用的玻璃容器可否自行校準?是否一定要強調校準人員的資質(指外部培訓取得的資質)?(TZ-91
 

 答:由于操作比較簡單,通常可由本企業有資質的人員自行校準,也可由適當資質的外部人員培訓考核后,再由本企業人員校準。

 
92. 驗證是否都應做風險管理評估、分析和管理?(TZ-138)
 
答:話應當這么說:通過風險評估,決定要驗證的系統、重點、項目、可接受標準、方法等,然后制訂驗證方案,實施驗證。
 
(二)附錄FL
 
110. 通過現在的正負壓聯合檢漏的方式檢漏后,是否還需要逐支檢漏?(FL1
 
答:按規范要求,安瓿需作檢漏試驗,在正、負壓試驗操作后,逐支目檢是檢漏試驗必要的組成部分。
 
137. 自凈時間測試。C 級做自凈最差濃度應達到正常的多少倍?ABC 三個級別是否需要做自凈?(FL1)
 
答:ISPE HVAC 指南認為,自凈時間比換氣次數更能說明 HVAC 凈化能力,所謂自凈時間,通常是指 0.5 微米懸浮粒子下降二個對數單位所需的時間,ISPE HVAC-2009 P253 頁對此有計算公式。由于 A 級區換氣次數可達 650 /h~5 秒鐘即使被保護區域的氣體更換一次,因此不測自凈時間,只測風速;其它級別可以測試。
 
194. 對于水針聯動線洗瓶連續進瓶(利用傳送帶),灌封連續出瓶應該如何設計?是否必須設置氣鎖(緩沖間)?如何控制?(FL1-13
 
答:可最終滅菌產品與非最終滅菌產品的風險不同,設置也不同。滅菌程序 Fo 大于 8 的產品,屬最終滅菌產品,一般可在 C+A實現灌裝,并完成密封。由于 C 級對滅菌區保持比較高的壓差,從 C 級區往滅菌柜不再設氣鎖或送風夾道。對非最終滅菌產品而言,也有多種不同的方式處理。通常的做法是在 B+A 灌裝,但軋蓋則可在 C+A D+A 完成,此時,均有單向流保護;不需要軋蓋的安瓿,可在產品出 B 級區至接受區位置設一小的類似單向流的設置,這樣的設置有助于隧道滅菌區的穩定運行(B D 壓差過大時,影響隧道滅菌器高溫的保持),并有利于防止倒瓶。
 
229. 滅菌柜的裝載方式可不可以只做最難穿透的物料最大裝載方式?(FL1-66
 
答:問題的提法欠妥,如是一個脈動真空滅菌柜,難點可能在軟管及過濾器上,不是裝載大小和多少的問題,裝載少了,空氣抽不凈,反而影響裝載的升溫,這通常叫小裝量效應(裝量小時,對滅菌效果有不良影響)。請參閱 PDA 的第 1 號和 4801 號技術報告。
 
350. 對于凍干設備,目前全自動進出料系統、大小門設計、大開門設計等等,裝備水平相差很大,大開門老式凍干機使用廠家不在少數,對于新版 GMP 如何改造?(QT)
 
答:大小門設計,如是成型設備應無問題。大開門的凍干機,是很難在設備上改造的。國外有自動進瓶車,不需要人工進瓶,但速度較低;國內可考慮進凍干箱用單向流車的方法,或擴大局部A 級,人員在氣流下側操作,注意用工具操作,避免直接用手操作等。
 
402. AB 級區,記錄用批記錄紙如何做能無菌,是否有必要?(QT)
 
答:通常不要求滅菌,因為記錄紙不會太多,而且可放在氣流的下側方向,它的面積也不會太大,畢竟,它不可能比人有更大的污染風險,也不會超過無菌操作的風險,應抓主要矛盾;當然可采用紫外照射或用可滅菌的紙(類似呼吸袋的材料,這樣成本會增加)。
 
 
403. 公司設大的計算機系統,它包括空調自控系統、物料管理系統、公司工作評估系統等是否必須驗證?(QT)
 
答:大的計算機系統包括若干模塊,均應驗證,如 HVAC、物料管理、實驗室數據管理等,但公司市場銷售及財務等不是 GMP 的范圍,這里不加討論。水系統、HVAC 的通常均可設單獨的系統,這樣管理可能更加簡單。

用戶評論(共1條評論)

  • 匿名用戶 ( 2013-09-08 11:38:21 )

    看了一整天,還真是收益匪淺!太感謝樓主了!

    管理員:不客氣,以后還會陸續更新的。感謝您關注蓋德思商城,祝您購物愉快!

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