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無菌保證工藝與驗證常見技術問題
王宇光 / 2013-09-07

注射劑無菌保證工藝研究與驗證常見技術問題摘選 (詳見相關下載)

 

3、申報資料中的滅菌條件為101℃2℃,滅菌30分鐘,這種表示法是否規范?
答:暫不說滅菌條件為101℃2℃,滅菌30分鐘是否規范,101℃2℃,滅菌30分鐘本身不能稱為終端滅菌,因101℃2℃,滅菌30分鐘幾乎不能計算F0值。滅菌條件的表示可以參照中國藥典2005年版二部附錄168滅菌法,121℃15min116℃40min

 

7、決策樹中殘存概率法是否亦優先選擇121℃的溫度條件?
答:不一定,要根據產品的穩定性確定,如果采用更高溫度和更短的時間能滿足殘存概率法時,可能比較低溫度,更長時間的滅菌條件對產品更有利。如果產品不能耐受121℃的高溫,則可以降低溫度,并保證微生物的殘存概率小于10-6

 

12、在對濕熱滅菌器進行驗證或再驗證過程中,進行熱分布、熱穿透的驗證時,如果柜內設置12個或16個熱電偶進行溫度測試時,找到的冷點在3次驗證中可能不同,如果出現這種情況該如何處理?
答:一般來說,空載熱分布的冷點應該是在確定的位置周圍,否則就可能是設備、壓力、空氣置換不完全、蒸汽質量等原因引起。
對于裝載熱穿透,大容量注射劑(LVP>100ml)冷點位于產品的幾何中心和沿縱軸位于產品的底部,但需要驗證確認。冷點的定位在小容量注射劑中并不典型,因為溶液加熱的速率幾乎與滅菌器相同。
還有,容器的方向也會影響冷點的位置,當容器旋轉或翻轉時,可能不存在可辨別的冷點。
如果裝載不變,容量相同,蒸汽穿透不存在阻隔等,冷點仍然無法重現,則應檢查設備、工藝、壓力、蒸汽質量等方面可能存在的不確定性。

 

13、滿載熱分布和空載熱分布對于滅菌效果上體現出的意義有何不同?
答:兩項試驗都是測量滅菌腔室的溫度分布情況,還不反映產品內的溫度和熱效益的情況,還不能直接反映產品的滅菌效果。但腔室情況顯然會影響產品內的情況。驗證中依次進行空載熱分布、滿載熱分布、產品熱穿透試驗。采用這種試驗的主要目的是用盡量少的試驗次數,盡可能地揭示客觀情況。前道試驗的結果為后道試驗提供信息。

 

21、請問滅菌前微生物污染水平和耐熱性(D值)的測試方法?
答:微生物污染水平通常采用濾膜過濾法截留微生物,再將濾膜轉移到固體培養基表面,培養并作微生物計數。應注意過濾的體積、截留微生物的數量,保證足夠的檢出率(足量的過濾量)和可計數性(截留的微生物太多就沒法計數了)。
每批產品都進行的耐熱性測試并非D值測試,而是所謂沸騰試驗-一種定性試驗。將截留了微生物的濾膜放入裝有同種產品藥液的試管中,進行水浴煮沸15分鐘或更長時間,對該藥液進行無菌檢查,如陰性則通過,呈陽性,說明污染菌是耐熱菌,則需要進一步測D值。99%以上的檢品是非耐熱菌。
D
值測定相當復雜,請參考《藥品生產驗證指南》(藍皮書,國家藥監局編)第三篇第三章第一節,有詳細介紹。

 

22、怎樣根據D值計算接種量?
答:芽孢接種量的計算:
Ni
10Do(lgNo+6)/Di
其中Ni為生物指示劑耐熱孢子接種數量
No
為預定產品中滅菌前污染微生物的限度
Do
為污染微生物允許的最大D
Di
為生物指示劑耐熱孢子在產品中的D

 

35、如何進行容器密封性驗證?
答:容器密封性驗證常采用物理和微生物學檢測手段。物理檢測有許多優點,如靈敏度較高、使用方便、檢測迅速及低成本等。在產品有效期內,均可使用物理檢測方法來確定包裝完整性是否符合規定要求。進行包裝完整性檢測的一個重要原因是確保無菌產品始終保持無菌狀態。因此,在產品包裝的研發階段,應考慮采用微生物侵入試驗,或采用經驗證過的并且比微生物檢測更為有效的物理試驗方法,來檢測產品包裝的完整性。但是,對效期內產品的穩定性試驗來說,因進行微生物侵入試驗較為困難,故建議采用物理檢測方法。微生物侵入試驗是對最終滅菌容器/密封系統完好性的挑戰性試驗。在驗證試驗中,取輸液瓶或西林瓶(小瓶),灌裝入培養基,在正常生產線上壓塞、壓蓋滅菌。然后,將容器密封面浸入高濃度運動性菌液中,取出、培養并檢查是否有微生物侵入,確認容器密封系統的完好性。同時,需作陽性對照試驗,確認培養基的促菌生長能力。

 

55、凍干機的濕熱滅菌怎么進行?臭氧或甲醛熏蒸不行嗎?
答:如果凍干機帶有在線滅菌系統的,就可以在每次凍干結束后對冷凍干燥腔室進行濕熱滅菌。如果采用臭氧或甲醛熏蒸,應證明這兩種方法能達到滅菌的要求,而且其殘留量不會對產品質量有不利影響,也不會影響到產品的安全性。此外,采用臭氧有可能加速設備的老化,而采用甲醛熏蒸時,應考慮甲醛的殘留以及對人體健康的影響。



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